UBR5 übernimmt bei Chorea-Huntington Schutzfunktion für die Neuronen

Abbau des toxischen Huntingtin-Proteins verzögert Absterben der Nervenzellen

Chorea Huntington, umgangssprachlich häufig als Huntington-Krankheit bezeichnet, gehört zur den neurodegenerativen Erkrankungen und damit in eine Klasse wie Demenz, Parkinson oder die Amyotrophe Lateralsklerose. Bei neurodegenerativen Erkrankungen sterben Gehirnzellen ab. Im Fall von Chorea Huntington führt dies unter anderem zu unkontrollierten Körperbewegungen, dem Verlust der Sprache sowie zu Psychosen.

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Bei neurodegenerativen Erkrankungen wie Chorea Huntington blättert nach und nach buchstäblich der Lack ab. Im Gehirn sterben Gehirnzellen ab – erst ein paar, dann immer mehr. Zunächst können die verbliebenen Zellen noch den Verlust ausgleichen, geraten aber auch unter verstärktem Stress.

 

Die Krankheit Chorea Huntington entsteht durch eine Mutation auf einem Gen, dem sogenannten Huntingtin-Gen. Es ist für die Produktion des Protein0722s 0722Huntingtin zuständig. Aufgrund der Mutation wird bei Huntington jedoch eine giftige Version des Huntingtin-Proteins hergestellt, das sich im Laufe der Zeit in den Gehirnzellen anhäuft. Das toxische Stoffwechselprodukt ist für die Neurodegeneration verantwortlich. Nach Ausbruch der Krankheit haben die Patienten noch eine Lebenserwartung von maximal 20 Jahren.

 

IPS-Zellen helfen Forschern Huntington besser zu verstehen

Um ein besseres Verständnis für die Prozesse bei der Krankheit zu bekommen, untersuchen Forscher beispielsweise Neuronen von Patienten. Sie entnehmen den Erkrankten jedoch keine Gehirnzellen direkt, sondern die Wissenschaftler können heute über den Umweg der induzierten, pluripotenten Stammzellen im Labor Nervenzellen wachsen lassen.

Zunächst werden den Patienten per Biopsie Hautzellen entnommen. Die adulten Körperzellen versetzen die Forscher in einen quasi-embryonalen Zustand zurück. Die so entstandenen, reprogrammierten Stammzellen können sich wieder in fast jeden Zelltyp differenzieren – so auch in Neuronen des Gehirns.

Die Forscher untersuchten nicht nur die Nervenzellen sondern ebenfalls die so gewonnen Stammzellen der Huntington-Patienten. Überraschenderweise fand sich hier keine Anhäufung des toxischen Huntingtins, das sonst so typisch für die Chorea-Huntington-Krankheit ist. Das wollten die Wissenschaftler nun genauer wissen. Sie identifizierten ein Protein namens UBR5, dass die pluripotenten Stammzellen schützt. UBR5 sorgt dafür, dass auch der Abbau des toxischen Huntingtin-Proteins erfolgreich funktioniert.

 

UBR5 macht den Unterschied bei Stammzellen und daraus differenzierten Neuronen

Im zweiten Schritt verglichen die Wissenschaftler nun, worin sich die IPS-Zellen der Patienten und die daraus differenzierten Nervenzellen unterschieden. Bei beiden Zelltypen gab es Unterschiede in der Fähigkeit, die Anhäufung von Huntingtin zu vermeiden. Es stellte sich heraus, dass das Proteasom, eine Art zelluläres Entsorgungssystem, durchaus in der Lage ist, auch toxisches Huntingtin abzubauen. Jedoch war in den Nervenzellen der Patienten das Proteasom von einem Defekt betroffen. Das kaputte Entsorgungssystem kann also das giftige Huntingtin nicht abbauen.

Bei den Stammzellen fiel auf, dass das Protein UBR5 in erhöhter Menge vorhanden war. Der Abbau von Huntingtin war in den Zellen beschleunigt. Als der UBR5-Spiegel von den Forschern bewusst abgesenkt wurde, häufte sich das Huntingtin massiv in den Zellen an.

 

 

Abgesenkter UBR5-Spiegel führt zur gefährlichen Huntingtin-Ansammlung

Die Ergebnisse überprüften die Forscher an einem Modellorganismus des Fadenwurms C. elegans. Auch bei ihm wurde der UBR5-Spiegel herunterreguliert. Darauf stieg die Anhäufung von Huntingtin in den Neuronen. Blockieren ließ sich die gefährliche Anhäufung jedoch durch eine Erhöhung von UBR5.

Die Forscher testeten auch, ob sich die gefundenen Ergebnisse ebenso bei anderen neurodegenerativen Erkrankungen wiederfinden lassen. So wurde der Mechanismus deshalb bei der Amyotrophen Lateralsklerose (ALS) untersucht. Jedoch zeigte sich, dass die gefundenen Zusammenhänge sehr spezifisch für die Huntington-Krankheit sind.

 

Ergebnisse sind möglicher Meilenstein auf dem Weg zur Heilung von Chorea-Huntington

Die Ergebnisse tragen zum besseren Verständnis von Chorea-Huntington bei. Auch wenn sie bei der Entwicklung von neuen Medikamenten und Behandlungsansätzen sicherlich eine große Rolle spielen werden, sind sie noch längst kein Garant dafür, dass in absehbarer Zeit Chorea Huntington geheilt werden könnte. Dank solcher Grundlagenforschung wird – wie bei einem Puzzle – das Bild bei Chorea Huntington für die Wissenschaftler Stück für Stück klarer. Sie sind daher zuversichtlich, eines Tages der Krankheit den Schrecken nehmen zu können.

 

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