Parkinson-Kaskade mit Hilfe von Stammzellen aufgedeckt

Rätsel um das Absterben der Nervenzellen bei Morbus Parkinson gelöst

Forschern gelang es nun, unter Zuhilfenahme von Stammzellen zu entschlüsseln, wie Parkinson entsteht. Oxidativer Stress scheint bei der Schüttellähmung eine große Rolle zu spielen. Dafür wurde die Krankheit mit Hilfe von Stammzellen im Labor nachgebildet, um den Ablauf von Prozessen zu ergründen. Da jetzt das Geheimnis rund um die Entstehung von Morbus Parkinson mit Hilfe der Stammzellenforschung gelöst wurde, dürfen Parkinson-Patienten nun auf effektivere Therapien hoffen.

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Ganz ähnlich wie die Schirmchen einer Pusteblume befinden sich dicht gedrängt und weit verzweigt die Dopamin-produzierenden Nervenzellen in der Substantia nigra im Gehirn. Bei Parkinson sterben genau diese Nervenzellen aufgrund einer fatalen Kettenreaktion ab. Die ablaufenden Prozesse wurden nun erstmalig mit Hilfe von Stammzellen entschlüsselt. Das neue Wissen bringt die Entwicklung von effektiveren Parkinson-Therapien weiter voran und könnte auch helfen, Patienten mit einem hohen Parkinson-Risiko frühzeitig zu erkennen und vorbeugend zu behandeln, sodass die neurodegenerative Erkrankung womöglich gar nicht erst oder sehr viel später ausbricht.

 

Bewegungsimpulse können bei Parkinson nicht mehr kontrolliert werden, da der Botenstoff Dopamin fehlt, weil die Dopamin-produzierenden Zellen absterben

In Deutschland leben rund 200.000 Betroffene mit der Diagnose Parkinson. Das Krankheitsbild zählt zu den neurodegenerativen Erkrankungen. Bei den Patienten sterben im Gehirn die Dopamin-produzierenden Nervenzellen ab. Der Botenstoff Dopamin ist essentiell für die Weiterleitung jener Nervenimpulse, die das Steuern von Bewegungen kontrollieren. Das fehlende Dopamin ist verantwortlich für das charakteristische Parkinson-Zittern. Im Endstadium führt die Krankheit sogar zur gänzlichen Bewegungsstarre. Obwohl bereits seit Jahrzehnten an der Erkrankung geforscht wird, blieb bislang unklar, warum die sogenannten dopaminergen Zellen im Laufe der Zeit unaufhaltsam absterben.

Ein Grund für das fehlende Wissen: Den Wissenschaftlern stand schlicht und ergreifend kein geeignetes Versuchstiermodell zur Verfügung. Mäuse kamen für Experimente nicht in Frage, denn sie können nicht an Parkinson erkranken. Es ist zwar möglich, dass Forscher gezielt bei Tieren die Substantia nigra zerstören. Dort sitzen auch bei ihnen die Dopamin-produzierenden Nervenzellen. Ist die Region zerstört, entwickeln auch Mäuse Parkinson-Symptome. Jedoch lässt sich so nicht studieren, welche Prozesse beim langsamen Zerfall der Zellen ablaufen.

An der Northwestern Universität in Chicago (USA) wurde nun ein Verfahren entwickelt, dass es ermöglicht, das menschliche Gehirn im Labor ein Stück weit nachzubilden. Dafür wurden Parkinson-Patienten Bindegewebszellen entnommen und reprogrammiert, d. h. in einen quasi-embryonalen Zustand zurückversetzt. Die durch diese Umprogrammierung gewonnenen Stammzellen heißen induzierte pluripotente Stammzellen. Sie sind in der Lage, sich in beinahe jeden Zelltyp auszudifferenzieren – so beispielsweise auch zu Dopamin-produzierenden Zellen zu entwickeln. Diese sind ja bekanntermaßen maßgeblich an der Entstehung von Parkinson beteiligt. Die so im Labor entstandenen dopaminergen Neuronen konnten nun monatelang genauestens beobachtet werden.

 

Aus Stammzellen gezüchtete Nervenzellen im Labor genauestens beobachtet

Eine Zelllinie stammte von Patienten, die bereits in jungen Jahren Parkinson entwickelten. Sie tragen eine Mutation im Gen DJ-1 in sich. DJ-1 ist bekannt dafür, dass es eine seltene, aber sehr frühe Form von Parkinson auslöst.

Bei diesen Zellen beobachteten die Forscher nach 50 Tagen die erste Auffälligkeit. Die Zellen litten unter erhöhtem oxidativen Stress. Der Zustand ist in etwa vergleichbar mit einer Überlastung des Motors. Im Auto kann es zum berühmt-berüchtigten Kolbenfresser und damit zum totalen Getriebeschaden kommen. Bei den Zellen wird der Stoffwechsel überfordert. Es entstehen aggressive Moleküle wie Sauerstoffradikale. Die Folge sind unkontrollierte Reaktionen.

Unter dem überforderten Stoffwechsel leiden vor allem die Mitochondrien. Diese sind die Kraftwerke der Zellen und damit der Motor. Die Mitochondrien wandeln Zucker in Energie um. Diese Organellen verdächtigen Forscher bereits seit längerer Zeit, an der Entstehung von Parkinson nicht unbeteiligt zu sein. In Chicago beobachteten die Forscher nun tatsächlich, dass nach 50 Tagen die Leistung der Mitochondrien sank.

Die konkreten Folgen waren kurz darauf sichtbar. In den dopaminergen Nervenzellen bildeten sich Klumpen. Diese muss man sich als eine Art illegale Mülldeponie vorstellen. Dort deponierte der überforderte Stoffwechsel alles, was er nicht entsorgen und fortschaffen konnte. Die Klumpen bestehen unter anderem aus Proteinen und Fetten. Aber vor allem oxidiertes Dopamin wurde dort „verklappt“. Oxydiertes Dopamin ist unbrauchbar. Der nutzlose Botenstoff sammelte sich in den folgenden 50 Tagen immer weiter an.

Normalerweise besitzen die Zellen mit den sogenannten Lysosomen eine eigene Müllabfuhr. Sie ist für die Entsorgung der Stoffwechselendprodukte in den Zellen zuständig. Doch aufgrund des oxidativen Stresses litten auch die Lysosomen unter Leistungseinbußen. Darüber hinaus wären sie selbst unter Optimalbedingung mit der schieren Menge an oxidiertem Dopamin überfordert.

 

Toxisches, oxidiertes Dopamin verstopft die Zellen

Den Beginn der Parkinson-Erkrankung markiert die Oxidation des Botenstoffs Dopamin. Dieser Prozess führt zu einem Versagen der Mitochondrien und einer Ansammlung von Müll in den Nervenzellen, weil auch die Lysosomen streiken und ihrer Arbeit nicht mehr nachkommen können.

Wie die Chicagoer Forscher im Fachmagazin Science berichten, findet sich genau diese Kaskade auch in den Zellkulturen von Parkinson-Patienten mit anderen, seltenen Mutationen wieder. Es scheint sich demnach um ein generelles Muster der Parkinson-Erkrankung zu handeln.

Bei der Mehrzahl der Patienten mit Schüttellähmung können jedoch keine derartigen Defekte des Erbgutes nachgewiesen werden. Sie kommen demnach nicht für die Entstehung der Krankheit in Frage. Die sogenannte ideopathische Form von Morbus Parkinson bricht erst im fortgeschrittenen Alter aus. Die meisten Patienten sind beim Stellen der Diagnose um die 60 Jahre alt.

Bei den Zellkulturen dieser Patienten konnten zunächst keine Anzeichen der Erkrankungskaskade gefunden werden – sie zeigten sich nicht nach 50 Tagen und auch nicht nach 100 Tagen. Die Forscher ließen sich davon jedoch nicht beirrren und päppelten ihre Kulturen weiter. Der Fleiß wurde schließlich belohnt. Nach 180 Tagen zeigen auch die Zelllinien der ideopatischen Parkinson-Patienten deutliche Anzeichen für oxidativen Stress und durchliefen die „Parkinson-Kaskade“. Parkinson führt in menschlichen Nervenzellen zu einer toxischen Kettenreaktion. Es kommt zunächst zu mitochondrialen Fehlfunktionen, die wiederum zu lysosomalen Fehlfunktionen führen. Die Folgen lassen sich direkt beobachten: In den Zellen sammelt sich oxidiertes Dopamin an.

 

Genetische Faktoren und Umweltbedingungen: Es gibt wohl nicht die eine Ursache für Parkinson

Im Gegensatz zu Mäusen haben Menschen eine Prädisposition für die Entwicklung von Parkinson, da der Homo sapiens über einen besonders aktiven Dopamin-Stoffwechsel verfügt. Manche Menschen sind darüber hinaus noch empfindlicher, weil diese entscheidenden Stoffwechselvorgänge bei ihnen stärker ausgeprägt sind. Sie entwickeln im Alter sehr wahrscheinlich Morbus Parkinson. Außerdem gibt es wiederum Menschen, die schlechter mit den Folgen von oxidativem Stress umgehen können. Ihre Zellen sind nicht in der Lage, ausreichend viele Sauerstoffradikale einzufangen und entstandene Schäden zu reparieren.

Die amerikanischen Forscher sind sich ziemlich sicher, dass es nicht die eine Ursache für die Parkinson-Kaskade gibt, sondern dass mehrere Faktoren daran beteiligt sind.

 

Übertragbarkeit der Erkenntnisse aus den Zellkulturen auf die Vorgänge im Gehirn

In den Zellkulturen kann die Entstehung von Parkinson in Zeitraffer beobachtet werden. Wie gut jedoch spiegeln die aus Stammzellen gezüchteten Nervenzellen die Vorgänge im menschlichen Gehirn wider?

Sehr wahrscheinlich sind die Zellen in der Petrischale nie optimal versorgt, da die typische Zellumgebung zum Interagieren fehlt. Die Zellen der Zellkulturen geraten daher schneller in oxidativen Stress, als sie es im Körper tun würden. Das allein reicht jedoch nicht aus, um die Erkenntnisse in Frage zu stellen. Denn die Forscher haben ihre Experimente zur Kontrolle auch mit gesunden Probanden gemacht. Ihnen wurden ebenfalls Hautzellen entnommen und in Stammzellen umgewandelt. Diese Stammzellen ließen die Wissenschaftler ebenso zu dopaminergen Nervenzellen heranwachsen. Die dopaminergen Nervenzellen von gesunden Probanden entwickelten jedoch keine Parkinson-Symptome.

 

Neue Ansätze für die Parkinson-Therapie

Komplett gelöst ist das Rätsel Parkinson demnach auch mit den Stammzellen nicht. Die Ursachen sind in vielen Fällen sehr wahrscheinlich genetisch bedingt. In einigen Fällen lassen sich die Ursachen auch auf Umweltbedingungen zurückführen. Sehr oft führt wohl eine Kombination aus genetischen Faktoren und Umweltbedingungen letztlich zum Ausbruch der Krankheit.

Welche Bedingungen den übermäßigen oxidativen Stress in den Zellen auslösen, untersuchte diese Studie jedoch nicht. Dennoch hoffen die Wissenschaftler aufgrund des besseren Verständnisses dafür, wie die Parkinson-Kaskade abläuft und deswegen die dopaminergen Neuronen absterben, neue Therapien für die Behandlung von Parkinson entwickeln zu können.

Eine Möglichkeit wird beispielsweise in der Entwicklung von stimulierenden Enzymen gesehen. Mit ihrer Hilfe ließe sich womöglich der Streik der Lysosomen durchbrechen und somit wieder eine funktionierende Müllabfuhr in den Zellen etablieren.

 

Parkinson muss wohl sehr frühzeitig erkannt und behandelt werden

Die Chicagoer Studie zeigt auch, dass es zur Parkinson-Vorbeugung durchaus hilfreich wäre, mit Antioxidantien Sauerstoffradikale einzufangen und so Schäden zu mindern. Denn als in der frühen Phase der Krankheit die Nervenzellen in der Petrischale mit Antioxidantien behandelt wurden, ließ sich die Menge des toxischen, oxidierten Dopamins reduzieren. Und auch die Mitochondrien konnten sich erholen. Mit dieser Methode würde die Entwicklung von krankheitsrelevanten Symptomen verzögert und die Nervenzellfunktion verbessert.

Für das Testen solcher Therapie- und Wirkstoffideen greifen die Forscher bestimmt wieder auf die induzierten pluripotenten Stammzellen zurück, denn der Test am Patienten ist zunächst kontraproduktiv. Wird bei einem Patienten die Diagnose Parkinson gestellt, ist selbst in der frühen Phase der Parkinsonerkrankung das Gehirn schon sehr stark in Mitleidenschaft gezogen. Eine beobachtbare positive Wirkung zu erzielen, dürfte dann bereits schwierig sein. Mit den Nervenzellen aus Stammzellen können die Forscher ganz an den Anfang zurückgehen, ihre Ideen testen und immer weiter verbessern. Parallel dazu können Tests entwickelt werden, um Risikopatienten frühzeitig zu entdecken und bereits zu behandeln, lange bevor sich die ersten Parkinson-Symptome zeigen und damit manifestieren.

 

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