Parkinson: Gliazellen zum Dopamin-Produzieren anregen

Kampf gegen Parkinson: Gliazellen werden mittels Genmanipulation zur Dopamin-Produktion angeregt

Laut eines im Fachmagazin Nature Biotechnology erschienen Artikel konnten im Tierversuch Gliazellen dazu gebracht werden, sich in dopaminproduzierende Nervenzellen zu verwandeln. Dazu wurde die Injektion von vier Genen in die Basalganglien erforderlich. Den umprogrammierten Nervenzellen gelang es, die Symptome der Parkinson-Erkrankung zu lindern.

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Das Gehirn besteht aus einem engen Geflecht von Nervenzellen. Sie sind für die Erregungsleitung zuständig. Doch dazwischen existieren auch Stützellen, die sogenannten Gliezellen. Bei Parkinson möchten Mediziner die Gliazellen mit Hilfe von Genen in dopaminproduzierende Nervenzellen umwandeln, um so die für Parkinson typischen Symptome zu bekämpfen. Der Vorteil der Methode: Es entfiele der aufwändige Umweg, Hautzellen zunächst zu induzierten, pluripotenten Stammzellen zu reprogrammieren, diese dann zu neuronalen Stammzellen umzuwandeln, die sich im letzten Schritt zu Nervenzellen ausdifferenzieren ließen.

 

Auslöser der Parkinson-Krankheit: Zerstörung von Nervenzellen, die Dopamin produzieren

Stand der Parkinson-Forschung ist heute, dass die Krankheit durch den Untergang von dopaminproduzierenden Nervenzellen ausgelöst wird. Die Folgen sind dramatisch: unkontrollierbares Zittern, eine Einschränkung der Bewegungsfähigkeit, Gleichgewichtsstörungen, Magen- und Darmbeschwerden sowie psychische Störungen und Schlafstörungen sind typische Symptome der „Schüttellähmung“. Die dopaminproduzierenden Nervenzellen befinden sich vor allem in der Substantia nigra. Die im Mittelhirn angesiedelte Region ist an der Planung und Ausführung von Bewegungen beteiligt. Dopamin ist dabei ein wichtiger Neurotransmitter, der für eine Vielzahl von Steuerungs- und Regelungsvorgängen im Körper verantwortlich ist. Im Volksmund wird Dopamin auch „Glückshormon“ genannt, denn es steigert nachweislich die Motivation. Die Medizin kann heute Parkinson-Symptome vorübergehend mit der Gabe von Dopamin oder eines Dopaminagonisten behandeln und lindern. Eine dauerhafte Heilung ist durch diese Therapie derzeit nicht möglich.

Die Forschung sucht daher fieberhaft nach neuen Behandlungsmethoden. Ein vielversprechender Kandidat sind dabei Stammzellen. Ende der 1980er Jahre wurde erstmals die Transplantation von fetalen Stammzellen erprobt. Die Hoffnung war, dass sich die noch unreifen, aus abgetriebenen Feten gewonnene Zellen im Gehirn der Patienten dauerhaft ansiedeln und dort die Dopaminproduktion neu starten. Doch bislang blieb der erhoffte Erfolg aus. Seitdem die induzierten pluripotenten Stammzellen (kurz: IPS-Zellen) zur Verfügung stehen, konzentrieren sich die Forschungsarbeiten auf diese Stammzellen, die sich aus patienteneigenen Zellen gewinnen lassen. Noch beschäftigt sich die Grundlagenforschung mit der Optimierung des Verfahrens, damit die Ausbeute gesteigert werden kann und so klinische Anwendungen möglich sind.

 

Als Stammzellenquelle werden heute IPS-Zellen den fetalen Stammzellen vorgezogen

Bislang werden neue Nervenzellen gewonnen, indem Forscher im Labor Hautzellen in induzierte, pluripotente Stammzellen umwandeln. Von diesem Zwischenschritt aus lässt sich die Differenzierung zu neuronalen Stammzellen anregen, die sich schließlich zu Nervenzellen ausdifferenzieren. Als Alternative zum Umweg „IPS-Zellen aus Hautzellen“ könnte sich die Reprogrammierung von Gliazellen direkt im Gehirn anbieten. Bei Gliazellen handelt es sich um Stützzellen des zentralen Nervensystems. Sie sind in den Basalganglien in großer Anzahl vorhanden. Durch die Injektion von geeigneten Transkriptionsfaktoren lassen sich die Gliazellen umfunktionieren.

Genau diesen Ansatz verfolgt aktuell ein Forscherteam am Karolinksa Institut in Stockholm (Schweden). Die Forscher experimentierten mit Zellkulturen von menschlichen Astrozyten, bei denen es sich um eine bestimmte Zellart der Gliazellen handelt. Astrozyten verfügen über ausgeprägte Zellfortsätze, die an die Strahlen eines Sterns erinnern. Von diesem Merkmal leitet sich der Namen ab.

Im Labor wurden die Astrozyten invitro mit unterschiedlichen Genen behandelt, um die Verwandlung in dopaminproduzierende Nervenzellen anzuregen. Zum Einsatz kamen dabei Lenti-Viren als Genfähren. Sie infizierten die Gliazellen und luden dabei ihre von den Forschern initiierte Ladung ab.

Bei ihren Versuchen erzielten die Wissenschaftler die besten Ergebnisse mit einer Kombination aus drei Transkriptionsfaktoren und dem Gen namens miR218. Von diesem Gen ist bekannt, dass es die Differenzierung von Nervenzellen fördert. Unter Laborbedingungen schafften es die Forscher, eine Ausbeute von 16 Prozent zu erzielen. Das heißt: 16 von 100 Astrozyten wandelten sich in dopaminproduzierende Nervenzellen um. Bei ihren Untersuchungen konnten die Spezialisten auch zeigen, dass die ehemaligen Astrozyten nicht nur mit der Dopamin-Produktion starteten. Sie waren sogar mit Hilfe von elektrischen Impulsen ähnlich erregbar wie Nervenzellen.

 

Umgewandelte Nervenzellen begannen im Mausexperiment mit der Dopimin-Produktion und linderten Parkinson-Symptome

Im nächsten Schritt wurden die vier Gene in das Striatum von Mäusen injiziert. Bei den Mäusen hatten die Forscher zwei Wochen vor dem Experiment mittels eines Nervengifts Parkinson-Symptome ausgelöst. Beim Striatum handelt es sich um eine Nachbarregion der Substantia nigra. Es lässt sich jedoch leichter lokalisieren als diese, womit es sich als Zielort für die Injektion besser eignet. Auch hier gibt es Gliazellen in ausreichender Menge.

Bereits kurz nach der Injektion konnten die Stockholmer Wissenschaftler im Mäusegehirn wieder Nervenzellen nachweisen, die Dopamin produzierten. Die behandelten Tiere erholten sich innerhalb von fünf Wochen teilweise von den motorischen Symptomen der ausgelösten Parkinson-Erkrankung.

Doch bevor die gefundene Methode in klinischen Studien beim Menschen erprobt wird, müssen die schwedischen Forscher zunächst noch weitere experimentelle Studien durchführen, um die Sicherheit ihrer Therapie zu gewährleisten. Geklärt werden muss außerdem noch die Frage, ob die Narbe, die sich aufgrund der Injektion des Nervengiftes im Mäusegehirn bildete, womöglich die Effektivität des Experiments erhöhte. Denn Fakt ist, dass die Narbe aus neu gebildeten Gliazellen besteht. Damit versuchte der Körper, die durch den Eingriff entstandenen Schäden zu reparieren. Die neugebildeten Gliazellen lassen sich womöglich leichter in dopaminproduzierende Neuronen umwandeln als normalerweise die mit dem Parkinson-Patienten gealterten Gliazellen.

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