Herzzellen aus Stammzellen gegen Herzrhythmusstörungen

Medikamentenentwicklung: Blockieren des Kalziumkanals verhindert Arrythmie bei hERG-Blockern

Aktuell befinden sich viele neue Medikamente in der Entwicklung. Dabei muss die Sicherheit der Wirkstoffe gewährleistet werden – beispielsweise gehen die Wissenschaftler den Fragen nach: Schaden die neuen Wirkstoffe dem Ungeborenen nicht? Ist sichergestellt, dass es zu keinen toxischen Wirkungen auf das Herz kommt? Bekannt ist mittlerweile, dass wenn bestimmte Kaliumkanäle im Herzmuskel durch Wirkstoffe gehemmt werden, dann entwickeln die Patienten mit hoher Wahrscheinlichkeit schwere Herzrhythmusstörungen. Forscher der Universität Wien gelang es jetzt allerdings zu zeigen, wie eine Blockierung dieser sogenannten hERG-Kanäle verhindert werden kann. Damit der Kaliumkanal funktioniert, muss gleichzeitig eine Blockierung des Kalziumkanals erfolgen.

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Neu entwickelte Wirkstoffe können zwar gewünschte Eigenschaften haben, um Krankheiten zu therapieren. Doch die Gefahr von Nebenwirkungen ist ebenfalls gegeben. Daher müssen Medikamente und Wirkstoffe vor ihrer Zulassung eine Reihe von Tests durchlaufen, um sicherzustellen, dass es beispielsweise nicht zu gefährlichen Herzrhythmusstörungen kommt. Tests an aus Stammzellen gezüchteten Herzzellen lassen frühzeitig Rückschlüsse zu und revolutionieren so gerade die Medikamentenentwicklung.

 

Aus Stammzellen gezüchtete Herzzellen revolutionieren Medikamententests

Das Team des österreichischen Pharmakologen Steffen Hering fand heraus, dass sich die Herzrhythmusstörungen abwenden lassen und so eine Schädigung des Herzens umgangen wird. Den Durchbruch brachten dabei Untersuchungen an Herzzellen, die aus humanen Stammzellen gewonnen wurden.

Für die Entwicklung von Arzneistoffen gibt es Richtlinien. Darin ist unteranderem festgelegt, dass die Wirkung auf die hERG-Kanäle, also die Kaliumkanäle im Herzmuskel, vor der Zulassung genauestens untersucht werden müssen. Blockiert ein Wirkstoff diesen wichtigen Ionenkanal, so muss die Weiterentwicklung abgebrochen werden. Der Wirkstoff erhält keine Zulassung.

Die Regelung hat einen ernsten Hintergrund: In den letzten Jahren wurde bei 20 bereits zugelassenen Medikamenten im Nachhinein festgestellt, dass sie die Kaliumkanäle blockieren und es so zu tödlichen Herzrhythmusstörungen kommt. Die zuständigen Behörden haben diesen Medikamenten die Zulassung entzogen. Sie wurden umgehend vom Markt genommen.

Doch es gibt auch Beispiele, dass einige zugelassene Medikamente die hERG-Kanäle hemmen und dennoch keine Arrythmie, wie die Herzrhythmusstörung im Medizinerlatein heißt, auslösen. Bislang konnte die Wissenschaft nicht erklären, wie diese Ausnahmen entstehen und wo die Ursachen für das Phänomen liegen. Ein Beispiel für eine solche Ausnahme ist der Wirkstoff Verapamil. Er wird zur Therapie von Herzrhythmusstörungen und Bluthochdruck eingesetzt, obwohl er ein hERG-Blocker ist.

 

Warum lösen manche hERG-Blocker tödliche Herzrhythmusstörungen aus? Andere aber nicht?

Studenten des Doktoratkollegs „Ionenkanäle als Molekulare Drug Targets“ untersuchten nun den dahinterstehenden Mechanismus genauer und können so besser erklären, warum Verapamil trotz hERG-Blocker-Eigenschaften ungefährlich ist.

Für ihre Analyse verglichen die Wiener Nachwuchsmediziner die Hemmung der hERG-Kanäle durch Dofetilid mit 20 chemischen Derivaten. Dabei handelt es sich um chemisch abgeleitete Stoffe, die eine ähnliche Struktur aufweisen, als das 2004 aufgrund von auftretenden, schweren Herzrhythmusstörungen in Europa vom Markt genommene Dofetilid.

Die Wirkung der Substanzen wurde an Herzzellen untersucht, die per Tissue Engineering im Labor aus humanen Stammzellen gezüchtet wurden. Die so hergestellten Herzzellen haben in den letzten Jahren die Untersuchungen zur Arzneimittelsicherheit revolutioniert. Die Wiener Forscher konnten nun zeigen, dass einige der Dofetilid-Derivate ungefährlich sind, da sie keine Arrhythmien auslösen.

 

Zusätzliche Blockierung des Kalziumkanals verhindert Schäden am Herzen

Es gelang außerdem, durch ein mathematisches Modell den dahinterstehenden Mechanismus zu entschlüsseln.

Wird zusätzlich ein Kanal für Kalziumionen blockiert, so lässt sich die negative Wirkung der hERG-Kanalblocker aufheben. Die Herzrhythmusstörungen und damit Schäden am Herzen sind so abgewendet.

Die Arbeit eröffnet der Pharmaindustrie neue Wege bei der Entwicklung neuer Medikamente und Arzneistoffe. Sie belegt einmal mehr, dass an der Untersuchung von Herzmuskelzellen, die aus Stammzellen gewonnen werden, kein Pharmahersteller mehr vorbeikommt.

 

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