Gentherapie bei zerebraler Adrenoleukodystrophie (ALD)

Fortschreiten der zerebralen ALD gestoppt dank gentechnisch veränderter Stammzellen

Die zerebrale Adrenoleukodystrophie ist eine erbliche Stoffwechselkrankheit, die meistens Männer bzw. Jungen betrifft. Sie gehört zu den Seltenen Krankheiten, denn nur eines von 17.000 Neugeborenen hat den Gendefekt geerbt. Die Kombination aus Gentherapie und Stammzellenbehandlung könnte die Therapie erleichtern und das Fortschreiten der Krankheit stoppen. Das zeigt eine im New England Journal of Medicine veröffentlichte Studie. In einer klinischen Phase 2/3-Studie gelang es bei 15 von 17 Patienten mit der Methode, die neurologische Funktion zu stabilisieren. Der Erfolg hielt auch nach 29 Monaten an.

© qimono / pixabay.com

Bei der zerebralen Adrenoleukodystrophie ist der Abbau von langkettigen Fettsäuren aufgrund eines Erbgutdefektes gestört. In der Folge sterben Nervenzellen im Gehirn und Rückenmark ab. Den jungen Patienten konnte bislang nur eine allogene Stammzellentransplantation mit allen Risiken helfen, wodurch das Fortschreiten der Krankheit aufgehalten wird. Jetzt soll eine Kombination aus Stammzellenbehandlung und Gentherapie die Nebenwirkungen reduzieren. In der Starbeam-Studie wurde dieser Ansatz untersucht. Die ersten längerfristigen Ergebnissen liegen nun vor und stimmen hoffnungsvoll.

 

Der Hollywood-Film „Lorenzos Öl“ machte die Krankheit Adrenoleukodystrophie bekannter

Die Krankheit Adrenoleukodystrophie (ALD) rückte mit dem Film „Lorenzos Öl“ stärker in den Fokus der Öffentlichkeit. Mutationen im Gen ABCD1 führen zur Stoffwechselkrankheit. Das Gen enthält den Bauplan für ein Protein, dass Fettsäuren in Peroxisomen transportiert. Das Gen ist auf dem X-Chromosom kodiert. Da bei Frauen nur sehr selten beide X-Chromosomen vom Defekt betroffen sind, erkranken hauptsächlich Männer an ALD. Der genetische Ausfall führt dazu, dass der Abbau von langkettigen Fettsäuren gestört ist. Es kommt zu Schäden im Gehirn sowie am Rückenmark.

Die milde Form der Adrenoleukodystrophie bricht erst im Erwachsenenalter aus und betrifft nur die Nebennieren. Die ersten Symptome der zerebralen Adrenoleukodystrophie zeigen sich bereits im frühen Kindesalter. Die Kinder sind zunächst auffällig im Verhalten und in der Persönlichkeit. Doch schon bald stellen sich größere Probleme ein. Es kommt zu neurologischen Ausfällen – die Folge sind: Blindheit, Taubheit, Lähmungen und Schluckstörungen. Innerhalb weniger Jahre werden die Kinder schwer pflegebedürftig. Häufig führt die Krankheit zum Tod.

 

Therapie mit Stammzellen kann die Erkrankung stoppen

Während im Hollywood-Film „Lorenzos Öl“ die Behandlung mit Rapsölen propagiert wird, setzt die Standardtherapie bei der Adrenoleukodystrophie auf eine frühzeitige, allogene Stammzellentherapie mit hämatopoetischen Stammzellen. Dieser Ansatz kann zumindest das Fortschreiten der Erkrankung stoppen. Jedoch lassen sich bereits bestehende Schäden damit nicht reparieren. Mediziner plädieren daher dafür, dass die Behandlung so früh wie möglich geschehen muss. Doch sehr oft steht kein naher, gesunder Verwandter mit passenden Gewebemerkmalen zur Verfügung, sodass die aufwändige und nervenaufreibende Suche nach einem geeigneten, fremden Stammzellenspender beginnen muss.

Die Verwendung von allogenen Stammzellen birgt außerdem das Risiko einer Graft-versus-Host-Reaktion (GvHD), bei der die T-Lymphozyten des Spenders den Empfängerorganismus attackieren. Diese Komplikation kann den neurologischen Zustand weiter verschlechtern.

 

Kombination aus Gentherapie und Stammzellentherapie kann Nachteile der bisherigen Behandlung kompensieren

Eine Gentherapie kann beide Nachteile vermeiden. Die Idee hierbei ist: Die Stammzellen von ALD-Patienten werden im Labor mit einem korrekt funktionierenden ABCD1-Gen ausgestattet. Diese Behandlung kann ohne Wartezeiten direkt nach der Diagnose beginnen. Eine Graft-versus-Host-Reaktion ist nicht zu erwarten, da es sich um autologe Stammzellen handelt. Spender und Empfänger sind ein und dieselbe Person. Die Immunzellen erkennen die Zellen nicht als fremd an.

In den USA hat die Firma „bluebird bio“ in Cambridge (Massachusetts) diese Behandlung entwickelt. In der sogenannten Starbeam-Studie wurde die mit der Gentherapie optimierte Stammzellenbehandlung getestet. Für die Studie wählten die Mediziner 17 Jungen aus. Den Kindern wurden zunächst per „Blutwäsche“ (Apherese) Stammzellen entnommen. Im Labor erfolgte die Einschleusung der korrekten Version des ABDC1-Gens in die Stammzellen. Diese Arbeit übernahmen Lentiviren als Genfähre. Im Anschluss vermehrten die Mediziner die Stammzellen in Zellkulturen und verabreichten den Patienten die neuen Blutstammzellen per Infusion. Damit diese im Knochenmark anwachsen und ihrer Aufgabe nachgehen konnten, musste zunächst Platz geschaffen werden. Eine Chemotherapie mit den Wirkstoffen Busulfan und Cyclophosphamid zerstörte die alten Stammzellen.

 

Loes-Score bewertet Veränderungen im Gehirn, die sich im MRT zeigen

Die Behandlungen fanden zwischen Oktober 2013 und Juli 2015 statt. Zu diesem Zeitpunkt waren die Patienten zwischen vier und 13 Jahre alt. Ihr Loes-Score lag zwischen 1,0 und 7,5 Punkten. Dieser Score bewertet die Veränderungen, die sich in der Magnetresonanztomographie (MRT) zeigen. Bei den ausgewählten Patienten betrug der Median-Wert des Loes-Score 2 Punkte. Damit zeigt er ein relativ frühes Erkrankungsstadium an, denn der Loes-Score reicht von 0 bis 34 Punkten. Als normal gilt ein Score von 0 bis 0,5 Punkten. Ab 14 Punkten ist von schwerwiegenden, neurologischen Veränderungen auszugehen.

Die Patienten bekamen zwischen 6,0 und 19,4 Millionen genetisch modifizierte Stammzellen pro Kilogramm Körpergewicht übertragen, die zwischen 0,5 und 2,5 Vektorkopien enthielten. Zwei Studienteilnehmer verstarben. Bei einem Kind löste die Konditionierung des Knochenmarks eine Krankheitsprogression aus, die auch nach der Stammzellentransplantation weiter fortschritt. 22 Monate nach der Infusion verstarb der Junge. Das zweite Kind nahmen die Mediziner aus der Studie heraus, nachdem sich 12 Monate nach der Behandlung im MRT neue Läsionen zeigten. Das Kind erhielt daraufhin eine konventionelle, allogene Therapie. Doch hier kam es zu tödlichen Komplikationen.

Bei den anderen 15 Patienten wird die Stammzellentherapie zumindest vorübergehend als Erfolg gewertet. Wie das Team vom Dana-Farber/Boston Children’s Cancer and Blood Disorders Center berichtet, produzieren bei diesen Kindern direkt nach der Stammzellentherapie zwischen 5,4 und 71,4 Prozent der CD14-positiven Leukozyten das ALD-Protein. Nach 24 Monaten waren es nur noch 6,4 bis 44,6 Prozent der Zellen. Dieser Anteil reicht bislang offenbar aus, um bei allen 15 Kindern ein weiteres Fortschreiten der zerebralen Adrenoleukodystrophie zu verhindern. 21 bis 42 Monate nach der Therapie zeigen alle Kinder nur minimale klinische Symptome. Bei 14 Patienten hat sich der Loes-Score nicht weiter verschlechtert.

 

Sicherheit der gentechnisch unterstützten Stammzellentherapie bei Adrenoleukodystrophie noch nicht abschließend bewertet

Die Forscher haben Hoffnung, dass sich die genetisch veränderten Stammzellen fest im Knochenmark integrieren konnten und auch in Zukunft die von ihnen gebildeten Zellen genügend ALD-Protein produzieren, um den Zustand der Patienten zu stabilisieren und die Krankheit aufzuhalten. Doch eine Garantie gibt es dafür längst nicht.

Zur Sicherheit der Stammzellentherapie wollen sich Experten noch nicht abschließend äußern. Die für die Gentherapie verwendeten Lentiviren bauen die korrekte Version des ABCD1-Gens nicht an seinem natürlichen Bestimmungsort im X-Chromosom ein, sondern verteilen die Erbinformation eher ziellos im Genom. Wird das Gen an der falschen Stelle eingebaut, könnte der Vorgang ein Onkogen aktivieren, das wiederum Leukämie auslöst. Bei anderen Gentherapien kam es bereits zu dieser Komplikation. Die unerwünschte Nebenwirkung führte dazu, dass die Behandlungen abgebrochen werden mussten.

 

Disclaimer
familien-gesundheit.de stellt ausschließlich Beiträge für Informationszwecke bereit. Die Hinweise und Informationen sind nicht zur Selbstbehandlung geeignet. Sie ersetzen kein persönliches Gespräch, keine professionelle Beratung, keine individuelle Untersuchung oder fachkundige Behandlung durch ausgebildete und anerkannte, im Gesundheitswesen tätigte Experten wie z. B. Ärzte, Apotheker, Hebammen oder Physiotherapeuten.