Genom-Editing bei Hypertropher Kardiomyopathie (HCM)

Gendefekt im Embryo „ausradiert“

Der Gendefekt „Hypertrophe Kardiomyopathie“ kann zum plötzlichen Herztod und zur Herzinsuffizienz führen. US-Wissenschaftlern gelang es nun erstmals effizient, die angeborene Störung per Genom-Editing im Embryo korrigieren. Zum Einsatz kam dabei die Genschere CRISPR/Cas.

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Bei einem angeborenen Gendefekt ist das Erbgut „durcheinandergekommen“. Der Traum der Mediziner ist es, per Genom-Editing mittels der Genschere CRISPR/Cas die DNA wieder korrekt zusammenzupuzzeln und so eine Krankheit wie die Hypertrophe Kardiomyopathie (HCM) zu verhindern. US-Wissenschaftler haben jetzt direkt an der Ur-Stammzelle, der befruchteten Eizelle, angesetzt und den Gendefekt in Embryonen mit HCM ausradiert. Ob am Ende einer Schwangerschaft ein lebensfähiger Mensch das Licht der Welt erblickt hätte, ist allerdings nicht bekannt. Die Embryonen wurden im Blastozysten-Stadium vernichtet.

 

„Genschere“ CRISPR/Cas revolutioniert gerade das Genom-Editing

Wenn es um das Genom-Editing geht, steht Wissenschaftlern mit CRISPR/Cas ein effektives Werkzeug zur Verfügung. Bei der Methode werden ein RNA-Molekül, das sich an einen bestimmten Abschnitt der DNA anheftet, und ein Enzym, das genau an dieser Stelle die DNA-Doppelhelix zerschneidet, miteinander kombiniert. Den bewusst erzeugten Erbgutdefekt reparieren zelleigene Enzyme, indem kleinere DNA-Abschnitte eingebaut werden. So wird die DNA-Sequenz gezielt verändert. Mit CRIPSR/Cas werden heute schon die sogenannten Knock-Out-Mäuse gezüchtet, bei denen bestimmte Gene durch Mutationen ausgeschalten sind. An diesen Tieren erfolgt die Grundlagenforschung für eine Reihe von bislang unheilbaren Krankheiten, weil sich hierüber Schlüsselstellen in den biochemischen Prozessen entdecken lassen.

 

Ein alter Traum der Medizin: Schwere Gendefekte einfach ausradieren

Damit das Genom-Editing im klinischen Alltag Einzug halten kann, muss es gelingen, nicht einfach nur Mutationen, also kaputte Gene, zu erschaffen, sondern fehlerhafte Erbgut-Abschnitte durch korrekte DNA-Schnipsel zu ersetzen. Den Einbau übernehmen die Reparatur-Enzyme der Zelle. Sie nutzen dafür in der Regel die nicht-homologe Endverknüpfung (NHEJ – non-homologous end-joining). Dabei werden die durch das Genom-Editing entstandenen DNA-Enden direkt miteinander verbunden. Das führt zu einer Verkürzung der Gensequenz und damit zur Erbgutveränderung. Jedoch lässt sich so das Problem eines Gendefekts nicht lösen.

Für die Therapie von Gendefekten und Mutationen muss eine Reparatur durch die homologe Rekombination (HDR – homology directed repair) erfolgen. Dabei dient die Gensequenz im zweiten homologen Chromosom als „Blaupause“. Das Verfahren ist für autosomal-dominante Erbkrankheiten geeignet, denn hier ist nur eines der beiden Gene (Allele) mutiert. Eine korrekte Kopie steht somit zur Verfügung.

 

Kommt es zu plötzlichen Todesfällen bei jungen Sportlern, wird häufig im Nachhinein die Diagnose „Hypertrophe Kardiomyopathie“ gestellt

Genau eine solche Krankheit ist die hypertrophe Kardiomyopathie (HCM). Weltweit leidet einer von 500 Menschen daran. In bestimmten Gruppen tritt das Krankheitsbild gehäuft auf. Dann kann sogar einer von 50 Menschen betroffen sein. Damit ist die hypertrophe Kardiomyopathie keine seltene Erkrankung. Für das Krankheitsbild ist sehr oft eine Mutation im Gen MYBPC3 verantwortlich. Dort werden die Informationen für ein Protein der Herzmuskelzelle kodiert. Das sogenannte „kardiale Myosin-bindende Protein C“ (kurz: cMyBP-C) ist für die langfristige Stabilität des Herzmuskels wichtig. Bei der Mutation kommt es zur vorzeitigen Herzmuskelschwäche. Eine chronische Herzinsuffizienz droht. Ist sogar das Reizleitungssystem betroffen, können die Patienten am plötzlichen Herztod versterben. Die hypertrophe Kardiomyopathie gehört zu den häufigsten Ursachen für plötzliche Todesfälle bei jüngeren Sportlern.

An der Oregon Health and Science University in Portland (USA) haben Mediziner nun den Gendefekt bei potenziellen Nachfahren eines Mannes korrigiert, der an der Mutation leidet. Bei ihm führt der Genfehler dazu, dass ihm bereits in jungen Jahren ein Defibrillator implantiert werden musste. Dennoch ist der Patient auch auf die Einnahme von antiarrhythmischen Medikamenten angewiesen. Bei seiner Mutation sind vier Basenpaare ausgefallen. Experten sprechen hier von einer Deletion.

Die Wissenschaftler aus Portland untersuchten zunächst an aus Hautzellen gezüchteten Stammzellen, den sogenannten induzierten pluripotenten Stammzellen, ob die von ihnen entwickelte CRISPR/Cas-Variante das Erbgut an der richtigen Stelle zerteilt. Als dies klappte, wurden mit den Spermien des Patienten die Eizellen einer gesunden Frau befruchtet. Erwartungsgemäß entwickelte sich aus jeder zweiten befruchteten Eizelle ein Embryo mit dem Gendefekt HCM. Insgesamt entstanden 9 kranke und 10 gesunde Embryonen.

 

Genom-Editing verfeinert und optimiert

Die befruchteten Eizellen behandelten die Wissenschaftler mit der CRISPR/Cas-Methode. Sie sind allerdings nicht die ersten, die sich an eine solchen Genmanipulation wagten. Mindestens drei chinesische Forschergruppen hatten ähnliches bereits im letzten Jahr versucht. Der Erfolg jedoch war mäßig, denn die chinesischen Forscher injizierten den CRISPR/Cas-Komplex direkt in die befruchtete Eizelle. Es entstand ein genetisches Mosaik, da sich die Zellen der Eizelle offenbar teilten, bevor der Komplex die Zielgene erreicht hatte. So war der Defekt nur in einigen Zellen des Embryos korrigiert und damit das Genom-Editing ineffizient.

Die amerikanischen Forscher lernten daraus und injizierten den CRISPR/Cas-Komplex gleichzeitig mit den Spermien in die Eizelle. Die ICSI (intrazytoplasmatische Spermieninjektion) gehört mittlerweile zu den Routineverfahren in der Reproduktionsmedizin. Dank ICSI ließ sich ein genetisches Mosaik vermeiden. Die Forscher waren außerdem darauf bedacht, dass sich die Eizelle in der Metaphase II der Meiose befand. Hier werden Risse im Erbgut vom den Reparaturenzymen mittels HDR ausgebessert, sodass beim kaputten Gen die Erbinformationen vom gesunden „Zwillingsgen“ übernommen werden. Die Wissenschaftler vermuten, dass dieser Ablauf zu einem Schutzprogramm gehört, das sich im Laufe der Evolution entwickelte, um vor der Teilung zu viele Kopierfehler zu vermeiden.

Den Forschern gelang es, die Effizienz des Genom-Editings auf über 70 Prozent zu steigern.

 

Meilenstein für die Grundlagenforschung aber längst kein Durchbruch für die klinische Medizin

Für die Grundlagenforschung ist dieser Anstieg von 50 Prozent (Zufall) auf 72,4 Prozent (Genom-Editing) ein wichtiger Meilenstein. Für die klinische Medizin und damit die konkrete Anwendung bedeutet es dagegen nur einen kleinen Fortschritt. Denn nach dem erfolgreichen Genom-Editing müsste noch immer eine sogenannte PID (Präimplantationsdiagnostik) erfolgen, um die gesunden Embryonen zu selektieren. Dank PID lässt sich jedoch die Hypertrophe Kardiomyopathie bereits heute vermeiden. Der einzigste Vorteil des aufwändigen Verfahrens besteht im Moment darin, dass weniger Embryonen als bisher benötigt würden, um einen geeigneten Kandidaten für das Einpflanzen in den Uterus zu finden. Da das Genom-Editing per CRISPR/Cas durchaus jede Menge Risiken beherbergt, ist dies kein wirklicher Gewinn.

Zu den Risiken des Genom-Editings zählt beispielsweise, dass der DNA-Strang an der falschen Stelle zerschnitten wird und so Mutationen ausgelöst werden. Die Forscher aus Portland haben jedoch nach genau diesen sogenannten Off-Target-Schnitten und den daraus resultierenden Editierfehlern gezielt gesucht, aber nichts gefunden.

Es bleibt dennoch unwahrscheinlich, dass sich mit dem Genom Editing bereits übermorgen tausende von Erbkrankheiten verhindern lassen. Die meisten Gendefekte werden eh autosomal-rezessiv vererbt. Hier kann die jetzt getestete Methode nichts ausrichten.

 

Anwendungsgebiet eher zur Unterstützung der Stammzellentherapie als zur flächendeckenden Reparatur von Gendefekten

Experten rechnen mit anderen Anwendungsgebieten. So arbeiten chinesische Forscher daran, die T-Zellen von Lungenkrebs-Patienten außerhalb des Körpers per CRISPR/Cas zu verändern. Nach der Retransplantatoin sollen sie besser in der Lage sein, Krebszellen zu erkennen und zu eliminieren. Das Genom-Editing könnte in Zukunft die Immuntherapie bei Tumoren verbessern. Auch bei einigen Blutbildungsstörungen, den sogenannten Hämoglobinopathien, wie Sichelzellanämie oder Thalassämie ließe sich der Gendefekt womöglich mit einer Stammzellentherapie behandeln.

In Deutschland sind solche Versuche wie in Portland übrigens nicht möglich. Das Embryonenschutzgesetz verhindert dies. In der BRD stößt der im Fachmagazin Nature veröffentlichte Beitrag aus Oregon auf ein sehr geteiltes Echo in den Fachkreisen.

 

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